什么是穩定性試驗

每年底制定下年度原料和制劑成品穩定性試驗書面計劃，內容包括：規格標準、檢驗方法、檢驗周期、每批數量、考查項目、考查頻次、時間等。經批準后執行，新開發的制劑品種在開發階段應制定穩定性計劃。

3  公司藥品生產用原料穩定性試驗可采用影響因素試驗法：

3.1  將一批供試品除去包裝以后，平放在平皿中，在以下條件下按規定貯存，檢測重點考查項目各項質量指標的變化情況。重點考查項目包括：性狀、熔點、含量、有關物質、吸濕性及根據藥品性質選定的考查項目。

影響因素試驗條件：

3.1.1  暴露在常溫空氣中；

3.1.2  高溫試驗，溫度分別為60℃、40℃兩個溫度水平；

3.1.3  高濕試驗，濕度分別為90%±5%、75%±5%兩個濕度水平；

3.1.4  強光照射試驗，照度為4500LX±500LX

4  制劑穩定性試驗:

4.1 加速試驗:取供試品三批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃,相對溫度75%±5%的條件下放置6個月,在*個月、第二個月、第三個月、第六個月末取樣檢測各劑型規定的重點考查項目的質量指標變化情況。片劑的重點考察項目為：性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度。硬膠囊劑的重點考查項目為：外觀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水份。液體制劑的重點考察項目為：性狀、相對密度、含量、pH值、微生物限度檢查。3個月后測試符合要求，有效期暫定為2年，6個月后測試符合要求有效期暫定為3年。

4.2  長期試驗：取供試品三批，按市售包裝，在規定保存條件下貯存，每年檢測一次，重點考查項目的質量指標變化情況，觀察3年的檢驗結果，以確定產品的貯存期或有效期。

5  嚴格按照批準的書面穩定性計劃，做好試驗記錄，如發現異常情況，采取措施及時調整。

6  試驗結束后，對試驗結果進行數理統計后處理，評定并作出結論。寫出穩定性試驗報告，所有資料歸檔保存。

留樣觀察管理制度

留樣的環境及要求

   根據本公司生產的品種的貯存需用，設的留樣觀察室，分為常溫區、陰涼區，留樣室要求避光、干燥、通風、防蟲鼠。

4.2 設專人負責留樣樣品管理工作，留樣管理員應了解樣品性質和貯存方法。

4.2.1  每天記錄留樣室的溫度與相對濕度（雙休日、節假日除外），如有偏差，應采取相應的措施，使其符合要求。

4.2.2  留樣品種要登記，并按品種、規格、批號分別排列整齊，每個柜內的品種、批號應有明確的標志，并易于識別，以便定期進行穩定性考察和用戶投訴時查證。

4.2.3  按時觀察一般留樣并做好記錄。

4.2.4  及時匯總重點留樣檢驗結果，并做好留樣觀察記錄。

4.2.5   凡在留樣觀察期間發現樣品質量變化情況異常的或不符合質量標準的，應及時寫出檢驗報告（一式四份：一份送質量部、一份送車間、一份送主管領導、一份留底），必要時請示總收回藥品，以確保人民用藥安全有效。

4.2.6   每年進行一次留樣觀察分析總結，分析留樣中的質量問題，分送到分管領導及有關科室和車間。

4.2.7   對留樣到期報廢的樣品和考察期內已變質的產品統一清理，集中銷毀，并做好銷毀記錄。

4.2.8   所有的留樣觀察的樣品及備查樣品要做好保管工作，一般留樣樣品在用戶投訴和觀察物料外觀、性狀是否有質量問題時使用，特殊情況需經質量管理部部長方可使用，但要做如實記錄。重點留樣樣品用于穩定性考察實驗，所需樣品的量有檢驗中心主任按中國藥典核算并有質量部部長批準，但要做好重點留樣檢驗記錄。

4.3   留樣觀察辦法

4.3.1  留樣觀察方式：一般分為重點留樣觀察和一般留樣觀察。

4.4   留樣范圍

4.4.1  重點留樣：新產品、工藝變革產品、質量不穩定的產品、質量標準改革或升級、生產過程出現異常的產品、用戶來信有疑問的產品、從未生產過的品種待工藝穩定后留三批。

4.4.2   一般留樣：成品每批均需留樣，應留到有效期后一年。

4.4.3   原料（中藥材）：進貨、改變供應商、產品在生產懷疑是原料引起的質量問題等應留樣。

4.4.4.   包裝材料：印字包裝每版、印字包裝進貨。

4.5    留樣的數量（以能滿足留樣檢驗為限）

4.5.1   重點留樣：每年根據留樣范圍及生產的實際情況決定重點留樣的批次，除特殊情況外，每產品留足三批，每批留足有效期后一年的檢測量。留樣考察周期如在觀察期內發現質量不穩定應增加抽樣批次和數量。

4.6  留樣觀察頻次：0個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月、36個月。

4.7  留樣觀察項目

4.7.1 一般留樣：觀察外觀、性狀，如有明顯變化，要查找原因或做有關項目檢查。

4.7.2 重點留樣：

4.7.2.1   0個月所有品種按質量標準的規定全項檢驗。

4.7.2.2   其他月除裝量，其他項目全部檢驗。

4.7.3  原料，中藥材成品檢驗分析問題來源于原料應針對該項目進行檢驗。如成品檢驗無異常只觀察性狀。

4.7.4  印字包裝材料：檢查外觀、顏色。

4.8    留樣保存期：

4.8.1  原料：一般留樣三個月，中藥材留樣一年。

4.8.2  成品：一般留樣留到有效期后一年，重點留樣品種已到考察期未變質的產品，留一批繼續觀察直至變質為止，為公司提供質量變化依據。

4.8.3  印字包裝材料：留樣一年。

4.9  記錄規范與保存

4.9.1  一般留樣：每劑型裝訂一本，每批按留樣觀察頻次觀察性狀一次并記錄。

4.9.2  重點留樣：按留樣檢驗周期到期由留樣觀察員將樣品分發到各檢驗員手中，檢驗記錄由留樣觀察員統一匯總歸檔

原料藥與藥物制劑穩定性試驗指導原則

穩定性試驗的目的是考察中藥在溫度,濕度,光線,微生物的影響下隨時間變化的規律.為中藥的生產,包裝,貯存,運輸條件提供科學依據,同時根據試驗結果建立藥品的有效期.

穩定性試驗的基本要求有以下幾個方面:

(1)穩定性試驗包括加速試驗與長期試驗.加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行.

(2)中藥制劑的供試品應是放大試驗的產品,其處方與工藝應與大生產一致.每批放大試驗的規模,丸劑應在10000g或10000丸左右,片劑10000片左右,膠囊劑10000粒左右,大體積包裝的制劑(如靜脈輸液,口服液等)每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍.特殊品種,特殊劑型所需數量,根據情況,靈活掌握.

(3)供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致.

(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產品一致.

(5)研究中藥穩定性,要采用專屬性強,準確,精密,靈敏的分析方法并對方法進行驗證,以保證中藥穩定性試驗結果的可靠性.在穩定性試驗中,應重視降解產物的檢查.

(6)由于放大試驗比大規模生產的數量要小,故申報者應在獲得批準后,從放大試驗轉入大規模生產時,對Z初通過生產驗證的三批大規模生產的產品仍需進行加速試驗與長期穩定性試驗.

1,加速試驗

此項試驗是在超常的條件下進行,其目的是通過加速中藥的化學或物理變化,探討中藥的穩定性,為中藥審評,工藝改進,包裝,運輸及貯存提供必要的資料.供試品要求3批,按市售包裝,在溫度40℃±2℃,相對濕度75%±5%的條件下放置6個月.所用設備應能控制溫度±2℃,相對濕度±5%,并能對真實溫度與濕度進行監測.在試驗期間第1個月,2個月,3個月,6個月末各取樣一次,按穩定性重點考察項目檢測.在上述條件下,如6個月內供試品經檢測不符合制訂的質量標準,則應在中間條件下即溫度30℃±2℃,相對濕度60%±5%的情況下進行加速試驗,時間仍為6個月.合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,流浸膏劑,注射液等含水性介質的制劑可不要求相對濕度.加速試驗,建議采用隔水式電熱恒溫培養箱(20～60℃).箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器,設備應能控制所需的溫度,且設備內各部分溫度應該均勻,并適合長期使用.也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備.

對溫度特別敏感的中藥制劑,預計只能在冰箱(4～8℃)內保存使用,此類中藥制劑的加速試驗,可在溫度25℃±2℃,相對濕度60%±10%的條件下進行,時間為6個月.

合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,酊劑,浸膏劑, 流浸膏劑,軟膏,眼膏,膏藥劑,栓劑,氣霧劑,露劑,橡膠膏劑,巴布膏劑,洗劑,泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30±2℃,相對濕度60%±5%的條件進行試驗,其他要求與上述相同.

對于包裝在半透性容器的中藥制劑,如塑料袋裝溶液,塑料瓶裝滴眼劑,滴鼻劑等,則應在相對濕度20%±2%的條件(可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液,25℃,相對濕度22. 5%)進行試驗.

2,長期試驗

長期試驗是在接近中藥的實際貯存條件下進行,其目的是為制訂中藥的有效期提供依據.供試品三批,市售包裝,在溫度25℃±2℃,相對濕度60%±10%的條件下放置12個月.每3個月取樣一次,分別于0個月,3個月,6個月,9個月,12個月,按穩定性重點考察項目進行檢測.12個月以后,仍需繼續考察,分別于18個月,24個月,36個月取樣進行檢測.將結果與0月比較以確定藥品的有效期.由于實測數據的分散性,一般應按95%可信限進行統計分析,得出合理的有效期.如三批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有效期限;若差別較大,則取其Z短的為有效期.數據表明很穩定的藥品,不作統計分析.

對溫度特別敏感的中藥制劑,長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月,按上述時間要求進行檢測,12個月以后,仍需按規定繼續考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期.